RNA 치료제
정의
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RNA 치료제 혹은 핵산 치료제로 불리는 RNA-targeted Oligonucleotide Therapy
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단백질을 표적하는 저분자 합성의약품은 가장 역사가 오래된 전통적 의약품 임에 대비하여,
RNA를 표적하는 올리고핵산 기반의 RNA치료제는 2023년말 기준 16종 신약이 허가된, 차세대 혁신 의약품 모달리티
(최근 1종 승인된 RNA를 표적하는 저분자 합성의약품 또는 단백질을 표적하는 올리고핵산 치료제 압타머와 작용기전 및 잠재력에 대한 차별화)
혁신성
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RNA 치료제는 수많은 난치성 질환 치료 가능하게 할 최고의 모달리티
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RNA 치료제의 혁신성
① Undruggable 표적 조절 가능
단백질 표적하는 저분자합성의약품 내지 항체는 전체 단백질의 10%만 조절 가능
유전자가 만드는 다양한 RNA (lncRNA, miRNA, etc) 들은 RNA 치료제만 조절 가능한 표적
② 안전하고 윤리적
유전자 특이적으로 off-target 부작용을 최소화시키고, 예측 및 평가 가능한 제한적 부작용
영구적인 유전자 변형이 이루어지는 유전자 치료제에 비해, 안전하고 윤리적임
③ 신속한 개발
유전정보 기반의 신속한 개발이 가능
올리고핵산의 구조 및 RNA 치료제로서의 작용 기전
올리고핵산의 구조
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Nucleoside: 유전정보 암호 코드인 A, G, C, T 등의 nucleobase와 ribose 결합
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Nucleotide: nucleoside 5’-OH에 phosphate 결합
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Oligonucleotide: nucleotide 단량체 수~수십개 중합된 올리고머
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Nucleic acid (DNA/RNA): nucleotide 단량체 수천~수십억개 중합된 폴리머
올리고핵산의 RNA치료제로서의 작용기전
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짧은 단일 가닥의 DNA (antisense oligonucleotide, ASO) 가 RNA와 Watson-Crick hybridization*에 의해 결합하면 RNaseH1 효소가 RNA를 분해시키는 antisense 작용기전 (1978년)
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이중가닥의 RNA (small interfering RNA, siRNA)가 RISC complex와 결합하여 표적 RNA를 분해시키는 RNA interference 작용기전(1998년)
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이와 같은 과학적 발견이 RNA 치료제 개발의 시발점
구조 - 올리고핵산 화학적 변형
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초기 RNA 치료제 개발의 기술적 난제: DNA나 RNA와 같은 형태의 천연 올리고핵산은 세포투과가 되지 않고, 생체내에서 빠르게 분해 및 배출되는, 약물 유사성 문제로 RNA 치료제 신약개발이 어려웠음
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해결책: 올리고핵산의 화학구조를 다양하게 변화시켜 약물 유사성 확보 가능하게 됨
구조 - 구성 요소
1.
염기서열: 표적 RNA와 Watson-Crick hybridization을 통해 결합할 수 있는 표적 특이적 염기서열
2.
모티프: 화학적으로 변형된 올리고핵산 단량체 nucleotide의 특정 조합
3.
리간드: 조직 특이적 약물전달 (DDS)를 위한 접합체 (Conjugate)
염기서열을 표적과의 결합력을 결정하는 pharmacophore로서, 모티프와 리간드는 약물동태 (Pharmacokinetics)를 결정하는 dianophore로 작용
승인된 RNA 치료제
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2023년 말 기준, 총 16종 승인
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2020년대 들어 신약 승인 가속화
